这9个问题搞清楚，克服靶向药耐药不迷茫—抗癌管家

觅健问：1、怎么判断靶向药是不是耐药？在是否耐药的问题上，常见的误区是什么？

专家答：

耐药又称为抗药性，靶向药的抗药性一旦产生，其作用效果会明显降低，如果继续服用，不仅对治疗效果无效，还会增加药物产生的副作用带来的伤害。

靶向药耐药通常分为原发性耐药和继发性耐药。

A. 原发性耐药：指的是患者本身虽然存在（EGFR）靶点突变，但由于天然还存在其他（KRAS）基因突变，导致吉非替尼和盐酸厄洛替尼片等一类靶向药治疗效果不好，使用4~5个月就产生耐药。

B. 继发性耐药：在靶向药治疗过程中，由于该靶点信号通路持续受到药物抑制，肿瘤为了逃避药物作用产生其他基因突变，而其他突变又抑制了靶向药对EGFR靶点的治疗作用，从而导致耐药。这类情况用药有效时间通常在5个月以上。

在耐药的问题上，患者往往容易将不良反应的相关症状错误地理解为疾病进展或耐药。一旦出现比较严重的相关不良反应或者身体不舒服的时候，要及时就医。进行及时检查如通过CT、MRI、骨ECT各种影像学检查，结合患者症状等等来判断是否耐药了。

实际上现在患者的随访体系是非常完整的。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。一般患者在吃药第一个月以后，会先判断不良反应这些相应的情况。到2-3个月的时候会嘱咐患者及时到门诊进行随诊来判断药物的疗效，不良反应缓解的情况或者是否有耐药的情况。

觅健问：2、如何区分是药物的副作用，还是耐药了呢？

专家答：

靶向药物常见的不良反应，主要包括皮肤、消化道等方面的不良反应。如果出现其他明显和不良反应不太相关的症状，比如骨疼痛那有可能是肿瘤的进展。

通常耐药时，靶向药控制不住肿瘤生长，会导致肿瘤增大，或远处转移，这时患者会出现一定的症状：

• 如之前没有咳嗽，但是最近开始咳嗽；

• 或者脑转移后患者会头晕、头痛，无原因引起的呕吐；

• 骨转移患者会出现疼痛、压迫神经等症状……

此时患者需要警惕。

对于可能发生耐药的患者，最好的方法就是定期去医院复查。通过肿瘤标志物和影像学检查判断靶向药是否耐药，及时更换治疗策略，以免耽误病情。

觅健问：3、一旦靶向药物耐药了，要怎么处理呢？

专家答：

通常来讲，对于所有服用表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）药物出现疾病进展的肺癌患者都应该进行二次活检。

A. 再次明确病理诊断，判断是否为新原发癌或癌症复发。

因为患者再次出现一些症状，有可能就是肿瘤进展、复发，就是有新的原发灶，或者第二原发瘤会出现，所以最好做病理检查，是肿瘤诊断的金标准。

B.进行第二次基因检测，明确是否为基因再次突变导致的耐药。根据检测结果可以进行新的靶向治疗或者治疗方案决策的更改。

二次活检可以及时发现疾病进展、揭示耐药机制，制定合适的后续治疗方案。二次活检目前主要分为组织活检和液体活检。组织活检分为手术标本活检（开胸、微创胸腔镜手术）、支气管镜活检和经皮肺穿刺活检。

针对无法获取肿瘤组织的患者可以选择基于血液、胸腔积液的NGS基因测序技术的液体活检来给患者争取进一步治疗的机会。

觅健问：4、如果三代靶向药物耐药，还有哪些其他的用药指导和治疗方案吗？

专家答：

首先，我们要知道，奥希替尼产生耐药的原因有哪些？

A.EGFR相关基因再次突变：

EGFR扩增、EGFR三重突变、EGFR过表达、下游RAS，RAF突变和激活突变；

B. 其他基因突变：包括PIK3CA、BRAF、MET、RET、KRAS等，各种常见的、不常见的肺癌驱动基因，均有涉及，较为分散；

C.转化成了小细胞肺癌。

其中一线使用奥希替尼产生耐药的机制主要以C79S的单发突变及MET的扩增为主，处理方法主要是联合用药：

1.针对EGFR C797S突变

如果是反式突变，可以考虑一代药联合奥希替尼，如果是顺式突变，建议再次进行化疗。

2.针对MET扩增

建议奥希替尼联合MET抑制剂（沃利替尼、克唑替尼、卡博替尼、Capmatinib等）。

总体原则：针对相应的不同的突变通路，进行相应的治疗来克服耐药。

觅健问：5、如何选择第一、二、三代靶向药物呢？

专家答：

从FLAURA研究数据中，我们看到了三代靶向药奥希替尼作为一线治疗使肺癌晚期患者PFS（无疾病进展生存期）达到18.9个月，而传统一线治疗（使用第一代靶向药物）的PFS只有10.2个月。由此可见，一线使用三代奥希替尼PFS达到了明显的延长。

所以，如果患者有EGFR突变，一线使用了第一代靶向药物，在第10个月左右的时间就会出现疾病进展，这时候就必须更换治疗方案。但如果直接使用奥希替尼作为一线治疗，可以将疾病进展的时间整整延后8.7个月！

再看奥希替尼在FLAURA研究中表现的其他优秀表现：奥希替尼的一线用药客观缓解率（ORR）高达80%，就连持续缓解时间（DOR）也翻了一倍， 持续缓解时间的中位数从8.5个月延长到17.2个月。

早在2019年NCCN指南优先推荐奥希替尼为一线用药。并且目前针对三代TKI的耐药，专家们已给出了明确的耐药方案，所以患者不用过于担心。

之所以一线推荐三代的药物，是因为它总生存时间（OS）和无进展生存期（PFS）的数据完胜一代的药物，同时有一部分患者因为一线没有使用了三代药物，耐药以后可能没有机会再次使用三代药物治疗，这对这部分病人来说就很可惜。

觅健问：6、靶向药物可不可以一二代、一三代轮换服用？

专家答：

联合用药是一个大趋势，因为肿瘤治疗本身就要综合多学科的采取治疗手段。但不代表同一种类型酪氨酸激酶抑制剂合用好。在国际上做过一项奥希替尼和吉非替尼轮换方案，这是一项二期的临床实验叫OSCILLATE实验。临床结果在2020的世界肺癌大会上已经做了公示，该研究显示奥希替尼和吉非替尼轮换方案的临床疗效与奥希替尼单药类似。

即便药物基本机理是一样的，但是药物和药物作用的通路不太一样，而且不同药物在体内的情况也是不一样的。所以轮换之后对患者的总生存是否有影响呢？这还是在一个探讨的过程。

总体来说，靶向药物一二代、一三代轮换的过程有很多不确定的因素。目前应该以有做过大规模循证医学证据、疗效好的药物，也就是国际和国内指南推荐的药物来服用。

目前指南一线推荐奥希替尼，当然有些患者因为经济等方面使用一代靶向药，那也是没问题的。但是如果出现一些相应不良反应或有转移的症状，那么一定要做NGS的检测来定下一步的决策。如果病人经济条件还可以，基础情况、适应症也合适。那么毋庸置疑，肯定一线推荐奥希替尼，因为它无进展生存期（PFS）和总生存时间（OS）数据是很有优势的。

觅健问：7、靶向治疗的患者在什么情况下，要考虑换药呢？

专家答：

一般情况下都是「效不更方」的，只要有效原药还是要继续使用下去的。如果出现这三种情况，我们会希望选择更改方案。

1、出现严重的不良反应，患者不能耐受的情况。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。比方说3、4级的不良反应，影响到患者的日常生活。甚至到了4、5级，有致命性风险的时候，肯定是不能再继续用药了。如果治疗后的疗效、各方面都比较好可能会进行一个再挑战。

2、明确的疾病的进展（不是寡进展），从影像学看到患者的病灶相比之前有进展，可以考虑更换。

3.通过从基因分子学方面检测出有耐药基因突变，可以考虑更换。

因为肿瘤的不确定性，所以要动态做一些基因检测，根据患者不同的情况考虑要不要换药。

觅健问：8、有什么可以延缓靶向药物耐药的方法？

专家答：

第一，靶向药物的使用首先必须严格按照说明书服用，有些靶向药是空腹、有些是餐后半小时，因为经过前期的临床试验，摸索了最佳的服药时间，所以必须严格按照说明书服用。同时最好每天服用的时间基本差不多。这其实跟药代动力学是一致的，也就是说要使血药浓度维持在一个稳态。最好不要间断用药，不然会容易产生耐药。

第二，靶向药物口服期间如果没有出现不能耐受的副作用，禁止调整药物剂量，也不能吃吃停停，更不允许靶向药物之间交替着吃。要是混吃药物的话，从靶向药物作用机制来看，它们通道之间有一些交叉可能会产生耐药。

第三，联合治疗。比如联合化疗、联合其他靶向药（抗血管生成药物）以及局部治疗。目前有一些正在开展的实验，也取得了一些小样本数据，提示联合用药在克服耐药方面有一定成果。

举个例子：

对于EGFR突变患者，是否需要在一线治疗时用吉非替尼联合化疗，联合怎样的化疗方案，这个争论从易瑞沙靶向治疗诞生时就一直存在。

在日本有一项名为NEJ005的临床试验，证实对于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，易瑞沙和化疗同步联合治疗疗效更胜一筹。

研究结果显示，联合组相比单药，总生存时间（OS）有改善，从30.7个月提高到41.9个月。从数据能够看到明显的差距，将近提高了一年的时间。

还有一部分患者使用靶向药后疗效不错，全身大部分病灶消退，存在一些孤立的转移灶病灶没有缩小。这个时候建议对这部分转移灶行手术、微创治疗、放疗等手段进行精准打击，抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。让患者的肿瘤负荷减轻，从而让患者的生存期明显延长。同时现在TKI药物和抗血管生成药物联合治疗，在无进展生存期（PFS）方面也是有一定的效果和趋势。

觅健问：9、针对EGFR-TKI耐药的新药，有什么好消息？

专家答：

针对EGFR-TKI耐药的新药已上市，赛沃替尼。对于MET扩增引发的EGFR-TKI耐药人群，MET-TKI联合EGFR-TKI是重要的治疗策略。TATTON研究纳入EGFR-TKI耐药后MET扩增患者，接受赛沃替尼联合奥希替尼治疗。

结果显示，对于一/二代EGFR-TKI耐药后患者，无论有无T790M突变，赛沃替尼联合奥希替尼治疗的客观缓解率（ORR）为64%-67%，中位无进展生存期（PFS）为10个月左右。

而对于缺乏标准治疗方案的接受多线治疗奥希替尼耐药伴MET扩增人群，赛沃替尼+奥希替尼治疗仍可带来30%的ORR以及5.4个月的中位PFS。该研究结果提示，赛沃替尼+奥希替尼双靶方案在多线治疗后仍然有效，赛沃替尼能延缓奥希替尼耐药时间。

本文转自肺癌康复圈（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）