EGFR-TKI耐药怎么办？赛沃替尼联合治疗达PR，患者实现58个月PFS

该病例为65岁女性，最初诊断为右肺上叶前段腺癌（T4N1M0，IIIb期），EGFR 19del突变。经过吉非替尼治疗后，肿瘤进展为IV期，并出现EGFR继发耐药，基因检测为EGFR 19del伴MET扩增。患者入组了MET抑制剂赛沃替尼临床试验，予以赛沃替尼联合吉非替尼联合治疗至今。最佳疗效为部分缓解（PR），截止到2022年1月，患者目前无进展生存期（PFS）达58个月，持续随访中。该病例由南京医科大学第一附属医院许佳丽教授提供，并邀请南京医科大学第一附属医院郭人花教授点评。

病例简介

图1 吉非替尼治疗后，疗效达PR

图2 吉非替尼治疗8个月后，胸部CT检查显示右肺上叶病灶增大，头颅MR检查显示右侧顶骨局部溶骨性骨质破坏伴强化

图3 放疗+吉非替尼治疗后，CT检查结果提示肺部病灶明显变小，左肾上腺结节明显增大，考虑转移；MR检查结果颅骨病灶SD

图4 肾上腺切除后，CT检查结果提示肺部SD，肾上腺病灶缩小

图5 吉非替尼联合化疗后：疗效评价SD

图6 赛沃替尼+吉非替尼治疗后：疗效评价PR

该患者就诊时为为无法手术切除的IIIb期、EGFR 19del突变型肺癌。经EGFR-TKI吉非替尼治疗8个月后，肺病病灶增大并发生颅骨转移，肿瘤进展为IV期。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。经放疗后，患者头痛症状缓解，并继续口服吉非替尼治疗2个月。患者肺部病灶明显变小，但发生肾上腺转移，故给予左肾上腺切除术。患者的肾上腺组织NGS检测结果为EGFR 19del、cMET扩增。

1个月后，该患者出现了肾上腺转移灶，给予吉非替尼联合培美曲塞治疗。但仅仅2个多月后，左肾上腺结节就增大。基因检测结果仍为EGFR 19 del、MET扩增。

由于之前有研究提示，EGFR 19 del伴cMET扩增的患者可能从双靶治疗中获益，因此患者入组临床试验。予以“赛沃替尼 600mg po qd+吉非替尼 250mg po qd”治疗至今。最佳疗效为PR，截止到2022年1月，患者目前PFS达58个月，持续随访中。

病例提供专家

许佳丽教授：NSCLC患者经EGFR-TKI治疗耐药后，应检测MET突变

在我国，肺癌发病率和死亡率均位居恶性肿瘤首位。最新数据显示，2020年，中国有超过81万人新患肺癌，超过71万人死于肺癌[1]，严重威胁人民群众的健康。近年来，随着分子生物学技术的快速发展及不同肿瘤驱动基因的发现，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已进入了靶向治疗时代。目前，已发现NSCLC发生的驱动基因异常包括EGFR、KRAS、ALK等[2]。

随着EGFR-TKI和ALK-TKI等靶向药物的应用，NSCLC患者生存时间得到了延长，但几乎不可避免的是肿瘤通常会产生耐药性。EGFR-TKI获得性耐药突变十分复杂，包括EGFR二次突变，例如T790M突变；旁路激活，例如MET基因扩增、HER2扩增或突变、ALK基因融合、ROS1基因融合、AXL基因扩增等；也可能由NSCLC转化为小细胞肺癌（SCLC）[3]。EGFR-TKI获得性耐药突变的复杂性提示了基因检测的重要性。

本病例中的患者初期为EGFR突变，经一代EGFR-TKI治疗两线后，发生继发耐药，继发耐药的突变类型关系着患者后续的治疗。经NGS检测，患者为EGFR 19 del、MET扩增双基因突变。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。经多学科讨论后，患者入组临床试验，采用MET抑制剂赛沃替尼600mg po qd联合吉非替尼250mg po qd的双靶策略进行治疗至今。最佳疗效为PR，截止到2022年1月，患者目前PFS达58个月，持续随访中。

NSCLC精准治疗的前提是精准诊断，除了明确要求的检测项目，包括EGFR、ROS1、ALK等，在有必要的情况下，可以将基因检测的靶点范围铺得更广。从该病例来看，EGFR-TKI耐药后，MET扩增有必要成为必检的项目。

专家点评

郭人花教授：EGFR突变合并MET扩增，可使用MET-TKI联合EGFR-TKI

MET基因是一种原癌基因，位于7号染色体长臂。MET扩增在NSCLC中发生率较低，被认为是EGFＲ-TKI的耐药机制之一[2]。约20%的EGFR-TKI继发性耐药患者出现MET扩增。据统计，MET扩增者约占对第一代EGFR-TKI耐药患者的5%,因此有研究者认为MET扩增是第三代EGFR-TKIs潜在的耐药机制之一[4]。针对MET扩增后的治疗，目前国内尚没有药物获批，以化疗为主，但是可以入组临床试验，使用MET抑制剂进行治疗。

本病例中的患者为EGFR 19 del、MET扩增双基因突变，针对这种突变类型，EGFR和MET通路的双靶抑制可能带来协同治疗获益。在针对吉非替尼耐药细胞的分析中发现[5]，MET也可以磷酸化HER3，导致PI3K-Akt通路的激活。因此，单独使用EGFR或MET抑制剂都不足以使HER3-PI3K-Akt轴失活或耐失速细胞生长。联合使用EGFR和MET抑制剂可以阻止耐药细胞中HER3的磷酸化和Akt的激活，从而降低细胞存活率。

既往针对MET位点的研究大多针对MET原发突变，但在国际多中心TATTON研究中[6]，研究者针对既往使用EGFR-TKI治疗后出现MET扩增的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗进行了探索，填补了使用EGFR-TKI后出现进展且合并MET耐药突变的人群的空白。

TATTON研究扩展队列方面，患者入组后被随机分为B组和D组，B组又划分为B1、B2和B3组，除了B1组既往使用过第三代奥希替尼治疗，抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。B2和B3组都未经第三代EGFR-TKI治疗，B2组为耐药后合并MET扩增但T790M为阴性，B3组为耐药后合并MET扩增和T790M突变。研究设计基本做到了对第一、二、三代EGFR-TKI治疗耐药出现MET扩增情况的全覆盖。

研究结果显示，PFS和客观缓解率（ORR）均显示了非常好的结果。整个B组患者的PFS达到7.6个月，整体ORR达到49%。

此外，2021年ORCHARD研究[7]公布了奥希替尼耐药后，MET基因变异组疗效数据。其中17例患者全部为检出MET扩增，接受奥希替尼80 mg QD+赛沃替尼300/600 mg QD治疗，7例患者经研究者评估达到PR，ORR为41%，且全部达到缓解的患者均在继续接受治疗。研究将继续按计划入组至约30例患者，并在2022年第4季度公布最终疗效数据。

该患者采用EGFR-TKI和MET-TKI赛沃替尼双靶治疗至今，最佳疗效为PR，目前已获得长达58个月的PFS，仍在持续随访中。通过这一病例，可以看到，针对EGFR-TKI继发耐药后MET扩增NSCLC患者，已经从过去的束手无策发展到现在的有迹可循。目前，MET抑制剂赛沃替尼已经获批MET14号外显子跳跃突变适应症，针对MET扩增患者治疗的临床研究也正在进行当中，相信未来MET扩增患者会有更好的治疗选择。

本文转自肺癌康复圈（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）